Cell：通过Mettl3-Mettl14-Dnmt1轴调节基因表达调控胚胎干细胞分化

人类基因包含人体运作所需的所有指令，但它们的表达必须受到精细调控，以确保每个细胞都能最佳地发挥作用。这就是DNA和RNA表观遗传学发挥作用的地方：一系列作为基因“标记”起作用的机制，在不改变DNA或RNA序列本身的情况下控制它们的活性。到目前为止，DNA和RNA表观遗传学都是作为独立的系统进行研究的。这两种机制似乎是独立运作的，每种机制在基因调控过程的不同阶段都发挥着自己的作用。

DNA、组蛋白和RNA的标记对发育过程和疾病中基因表达调控至关重要。最近的证据表明，由METTL3-METTL14甲基转移酶复合物添加在RNA上的N⁶甲基腺苷（m⁶A）与组蛋白修饰有关，但m6A与DNA甲基化之间的联系仍然很少被探索。

在一项新的研究中，由来自布鲁塞尔自由大学医学院癌症表观遗传学实验室的François Fuks领导的一个研究团队揭示，事实上，DNA和RNA表观遗传学可能比以前想象的更为相互关联。他们发现，它们形成了一个互补的调控系统：DNA表观遗传学组织了可用的基因，RNA表观遗传学动态调整了它们的使用。

相关研究结果于2025年1月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fine-tuning of gene expression through the Mettl3-Mettl14-Dnmt1 axis controls ESC differentiation”。

具体而言，这项研究表明，METTL3-METTL14将DNA甲基转移酶DNMT1招募到染色质中进行基因体甲基化。这些作者鉴定出一组基因，其表达受到促进转录的基因体5mC和破坏转录本稳定的m6A的微调。他们证实METTL3-METTL14依赖性的5mC和m⁶A对于胚胎干细胞分化为胚状体都是必不可少的，早期分化过程中关键分化基因的上调取决于5mC增加和m⁶A减少之间的动态平衡。这些发现为人们理解表观遗传学和表观转录组学如何结合调节基因表达、影响发育和可能的其他生物过程增加了一个令人惊讶的维度。

这种标记组合提供了对基因活性的极其精确的调控，这对有机体的发育和细胞的和谐运作至关重要。这一突破揭示了一种全新的基因控制模式，为生物学开辟了前所未有的前景。它帮助人们更好地了解人类细胞是如何工作的，以及这些机制的破坏如何导致癌症等疾病。

这一发现也可能导致癌症治疗的进步。利用这种互补的调控系统提高了开发基于同时靶向DNA和RNA的“表观遗传药物（epigenetic drug）”的疗法的前景。这些作者希望能够开发出更精确和个性化的治疗方法，能够靶向这些调控机制，以恢复癌症患者体内病变细胞的平衡。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Giuseppe Quarto et al. Fine-tuning of gene expression through the Mettl3-Mettl14-Dnmt1 axis controls ESC differentiation. Cell, 2025, doi:10.1016/j.cell.2024.12.009.